Comportamento do Tempo de Protrombina ao Longo da Gravidade da Doença por Coronavírus 2019 Leve

Prothrombin Time Behavior Across Coronavirus Disease 2019 Severity with Emphasis on Mild Disease

Comportamiento del Tiempo de Protrombina Según la Gravedad de la Enfermedad por Coronavirus 2019 Leve

Tipo de artigo: Revisão integrativa

Érica de Cássia Silva

Bacharel, Universidade Federal Fluminense

ORCID: https://orcid.org/0009-0009-8524-3493

Isabela Resende Pereira

Doutora, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6765-7558

Mariana Ferreira Figueiredo

Bacharel, Centro Universitário Anhanguera

ORCID: https://orcid.org/0009-0009-3079-7552

Juliana Britto Martins de Oliveira

Mestre, Universidade Federal Fluminense

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0986-1072

Cláudia Rezende Vieira de Mendonça Souza

Doutora, Universidade Federal do Rio de Janeiro

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1941-7757

Thiago Pavoni Gomes Chagas

Doutor, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5282-7112

Andrezza do Espírito Santo Cucinelli

Doutora, Universidade do Estado do Rio de Janeiro

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6584-2717

Autora correspondente: Andrezza do Espírito Santo Cucinelli, Doutora, Universidade Federal Fluminense. E-mail: andrezza.cucinelli@id.uff.br | Telefone: +55 (21) 99779-6331

RESUMO

Objetivo: Sintetizar evidências sobre o comportamento do tempo de protrombina (TP) em adultos com COVID-19 leve e suas implicações hemostáticas. Métodos: Revisão integrativa segundo Whittemore e Knafl, com relato orientado pelo PRISMA, incluindo estudos observacionais (2020–2025) no PubMed/MEDLINE que avaliaram o TP na COVID-19 leve. Resultados: 14 estudos foram incluídos; na maioria, o TP permaneceu dentro da normalidade. As variações foram discretas, inconsistentes e sem relevância clínica ou prognóstica independente, associando-se mais à gravidade da doença. Conclusão: A COVID-19 leve não se associa tipicamente a alterações clinicamente relevantes do TP; as mudanças observadas são sutis e subclínicas, não sustentando decisões clínicas baseadas apenas no TP.

DESCRITORES: COVID-19; Tempo de protrombina; Coagulação; Hemostasia; Endotélio vascular.

RESUMO

Objetivo: Sintetizar evidências sobre o comportamento do tempo de protrombina (TP) em adultos com COVID-19 leve e suas implicações hemostáticas. Métodos: Revisão integrativa segundo Whittemore e Knafl, relatada de acordo com as diretrizes PRISMA, incluindo estudos observacionais (2020–2025) no PubMed/MEDLINE que avaliaram o TP na COVID-19 leve. Resultados: Foram incluídos 14 estudos. Na maioria dos casos, o TP permaneceu dentro dos limites normais. As variações observadas foram mínimas, inconsistentes e sem significado clínico ou prognóstico independente, estando mais associadas à gravidade da doença. Conclusão: A COVID-19 leve não está tipicamente associada a alterações clinicamente relevantes do TP; as mudanças observadas são sutis e subclínicas, não sustentando decisões clínicas baseadas exclusivamente no TP.

DESCRIPTORES:

RESUMO

Objetivo: Sintetizar evidências sobre o comportamento do tempo de protrombina (TP) em adultos com COVID-19 leve e suas implicações hemostáticas. Métodos: Revisão integrativa segundo Whittemore e Knafl, relatada seguindo as diretrizes PRISMA, incluindo estudos observacionais (2020–2025) no PubMed/MEDLINE que avaliaram o TP na COVID-19 leve. Resultados: Foram incluídos quatorze estudos. Na maioria dos casos, o TP permaneceu dentro dos intervalos normais. As variações observadas foram leves, inconsistentes e sem relevância clínica ou prognóstica independente, estando mais associadas à gravidade da doença. Conclusão: A COVID-19 leve não se associa tipicamente a alterações clinicamente relevantes do TP; as mudanças observadas são sutis e subclínicas, sem fundamento para decisões clínicas baseadas exclusivamente no TP.

DESCRIPTORES:

INTRODUÇÃO

A COVID-19 é caracterizada por inflamação sistêmica, disfunção endotelial e desequilíbrio hemostático, fatores que contribuem para a gravidade da doença e resultados adversos 1–6. Em casos graves, a lesão endotelial imunomediada, a ativação plaquetária e a desregulação da coagulação conduzem a um estado protrombótico, com frequentes complicações trombóticas e anormalidades hemostáticas 7–13.

Em contrapartida, o perfil hemostático da COVID-19 leve permanece menos definido. Embora tipicamente autolimitada, sem pneumonia, hipóxia ou dessaturação de oxigênio14–16 , a doença leve ainda pode envolver inflamação de baixo grau17 , levantando questões sobre alterações sutis na coagulação. O tempo de protrombina (TP), um ensaio-chave da via extrínseca, pode refletir ativação precoce da coagulação ou consumo de fatores; no entanto, as evidências disponíveis indicam valores amplamente preservados, com variações menores ou inconsistentes18 . Esclarecer o comportamento do TP na COVID-19 leve é relevante para a interpretação laboratorial e a tomada de decisões clínicas em ambientes ambulatoriais.

Esta revisão integrativa sintetiza as evidências atuais sobre alterações do TP em adultos com COVID-19 leve, destacando lacunas na doença não grave e implicações clínicas e laboratoriais. Este estudo foi realizado como parte de um projeto de pesquisa de pós-graduação em patologia clínica e medicina laboratorial que teve como objetivo avaliar criticamente biomarcadores hemostáticos na COVID-19 não grave. A revisão integrativa foi concebida para abordar uma lacuna de conhecimento identificada durante esta investigação acadêmica, particularmente no que diz respeito à interpretação clínica do tempo de protrombina em casos ambulatoriais leves, e para apoiar a tomada de decisões laboratoriais baseadas em evidências.

MÉTODOS

Esta revisão integrativa da literatura seguiu a estrutura proposta por Whittemore e Knafl19 , abrangendo identificação do problema, busca bibliográfica, avaliação de dados, análise e síntese, com o relato orientado pelos itens relevantes do PRISMA 202020 para aumentar a transparência. A questão de pesquisa foi: Que evidências existem sobre alterações no tempo de protrombina (TP) em adultos com COVID-19 leve?

Foi realizada uma busca estruturada no PubMed/MEDLINE (setembro–novembro de 2025) por estudos publicados entre janeiro de 2020 e novembro de 2025, utilizando os termos (COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND coagulation AND “prothrombin time” NOT (review OR animal), limitada a estudos em humanos na língua inglesa. Os estudos elegíveis foram pesquisas observacionais originais em adultos (≥18 anos) com COVID-19 leve que relatassem o TP em segundos, porcentagem de atividade ou Relação Internacional Normalizada (INR). Foram excluídos estudos com foco em doença moderada a crítica, populações pediátricas ou gestantes, modelos animais, revisões, editoriais, relatos de casos ou que não apresentassem dados de TP.

A seleção dos estudos seguiu as diretrizes PRISMA: 42 registros foram identificados, 19 passaram por avaliação do texto completo e 14 foram incluídos. Os dados foram extraídos usando um formulário padronizado que capturava as características do estudo e os resultados do TP. Nenhuma avaliação formal do risco de viés foi realizada, em consonância com a metodologia de revisão integrativa; em vez disso, as características metodológicas, a consistência dos resultados e a plausibilidade biológica foram avaliadas criticamente durante a análise qualitativa, sintetizadas narrativamente e apoiadas por tabelas e figuras descritivas.

Como este estudo é uma revisão integrativa da literatura utilizando dados disponíveis publicamente, não foi necessária a aprovação de um Comitê de Ética em Pesquisa.

RESULTADOS

Características dos estudos

Foram incluídos 14 estudos observacionais publicados entre 2020 e 2023; nenhum estudo elegível publicado em 2024–2025 atendeu aos critérios de inclusão (Figura 1). As características dos estudos estão resumidas na Tabela 1, com dados metodológicos e laboratoriais detalhados nas Tabelas Suplementares S1–S2.

Tabela 1. Principais características dos estudos incluídos. Dados detalhados estão nas Tabelas Suplementares S1–S2.

Autor (ano)	País	Desenho do estudo	Gravidade da população
Bao et al. (2020)	China	Observacional prospectivo	Hospitalizados
Chen et al. (2020)	China	Observacional retrospectivo	Gravidade mista
Chen et al. (2023)	China	Observacional retrospectivo	Hospitalizados (variante Delta)
Esmaeel et al. (2022)	Egito	Observacional prospectivo	Hospitalizados
Karabulut & Sahin (2023)	Turquia	Estudo prospectivo de caso-controle	Leve–moderada
Li et al. (2020)	China	Estudo transversal	Não grave
Liu et al. (2021)	China	Observacional retrospectivo	Gravidade mista
Moya-Salazar et al. (2023)	Peru	Estudo transversal	Gravidade mista
Saurabh et al. (2021)	Índia	Observacional retrospectivo	Gravidade mista
Srivastava et al. (2022)	Índia	Observacional retrospectivo	Gravidade mista
Tekle et al. (2022)	Etiópia	Observacional retrospectivo	Gravidade mista
Yoo et al. (2022)	Coreia do Sul	Observacional retrospectivo	Hospitalizados
Yessenbayeva et al. (2023)	Cazaquistão	Observacional retrospectivo	Hospitalizado
Zou et al. (2020)	China	Observacional retrospectivo	Gravidade mista

Fonte: Elaborado pelos autores.

Os estudos foram realizados na Ásia (China, Coreia do Sul, Cazaquistão), África (Egito, Etiópia), Europa (Turquia), América do Sul (Peru) e Sul da Ásia (Índia) (Figura 2). Predominaram os desenhos observacionais retrospectivos 21–28, seguidos por coortes prospectivas 29–31, análises transversais 32,33e um estudo prospectivo de caso-controle 18. A maioria dos estudos foi realizada em ambiente hospitalar e incluiu populações com gravidade mista; poucos incorporaram casos não graves ou ambulatoriais. Nenhum estudo foi projetado primariamente para avaliar alterações no TP na COVID-19 leve, e as definições de gravidade variaram entre os estudos.

Resultados do tempo de protrombina

O prolongamento do TP foi associado principalmente à gravidade da doença e a desfechos adversos, particularmente em coortes de gravidade moderada a grave 21–27 . Em populações com COVID-19 leve ou não grave ( ), os valores do TP geralmente permaneceram normais ou apresentaram alterações mínimas 32,19,33 . A heterogeneidade metodológica, incluindo diferenças nas definições de gravidade, momento da coleta de amostras e formatos de relato do TP, bem como a inclusão do TP em perfis de coagulação mais amplos, limita as comparações diretas e a avaliação do comportamento do TP na doença leve 22,23,29,30. Essa síntese integrativa está resumida esquematicamente na Figura 3.

DISCUSSÃO

Esta revisão integrativa indica que alterações clinicamente relevantes no tempo de protrombina (TP) são incomuns em adultos com COVID-19 leve, com a maioria dos estudos relatando valores dentro dos intervalos de referência ou apenas prolongamento mínimo e não significativo 19,32,33 . Embora a infecção por SARS-CoV-2 possa induzir inflamação sistêmica e respostas endoteliais, a via extrínseca da coagulação parece preservada na doença não grave, sugerindo que as anormalidades do TP refletem um envolvimento sistêmico avançado, em vez de uma ativação hemostática precoce.

Surgiu um padrão dependente da gravidade, com prolongamento do TP observado na COVID-19 moderada a grave, na admissão à unidade de terapia intensiva ou em desfechos adversos21,24–27 . Essa associação é provavelmente mediada por inflamação extensa, lesão endotelial e desequilíbrio coagulativo global29,30,22 , em vez de alterações isoladas do TP.

A interpretação desses achados é limitada pela heterogeneidade metodológica entre os estudos, incluindo variabilidade nas definições de gravidade, momento da coleta de amostras, formatos de relato do TP e a predominância de coortes retrospectivas baseadas em hospitais 21,24,25,32,33. Diferenças geográficas nos ambientes de saúde e nas fases da pandemia podem restringir ainda mais a generalização das evidências atuais para casos ambulatoriais ou leves em estágio inicial.

A preservação do TP na doença leve sugere que qualquer ativação hemostática é sutil, transitória e compensada, permanecendo abaixo da sensibilidade dos ensaios de rotina 19,32,33. Assim, as alterações do TP devem ser interpretadas dentro de um contexto clínico e inflamatório mais amplo. São necessários futuros estudos prospectivos longitudinais com foco em populações leves e ambulatoriais para esclarecer a dinâmica inicial do TP e suas trajetórias temporais.

CONCLUSÃO

A COVID-19 leve não causa anormalidades clinicamente relevantes no TP, com valores tipicamente dentro dos intervalos de referência e apenas variações sutis e não significativas, refletindo hemostasia compensada em vez de disfunção da via extrínseca. Isso corrobora um modelo dependente da gravidade, no qual as alterações da coagulação variam proporcionalmente à inflamação, lesão endotelial e gravidade da doença, limitando o valor clínico do TP na doença leve e ressaltando a necessidade de estudos prospectivos para esclarecer a dinâmica precoce do TP e sua relevância prognóstica. Até que tais evidências estejam disponíveis, as alterações no TP na COVID-19 leve devem ser interpretadas com cautela dentro do contexto clínico e inflamatório mais amplo.

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FIGURAS

Diagrama

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Figura 1. Diagrama de fluxo baseado no PRISMA da seleção de estudos para o TP na COVID-19 leve. Fonte: adaptado de Page MJ et al., BMJ 2021;372:n71.

Mapa

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Figura 2. Origem geográfica dos estudos incluídos. Fonte: autores, MapChart (2026).

Figura 3. O TP permanece normal na COVID-19 leve e se prolonga progressivamente com o aumento da gravidade. Fonte: Elaborado pelos autores.

Declaração de Conflito de Interesses Financeiros e/ou Afiliações

Os autores declaram não possuir conflitos de interesse financeiro, relações comerciais ou afiliações institucionais que possam ser interpretadas como influenciadoras dos resultados ou interpretações apresentados neste manuscrito.

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Informações sobre os autores

Érica de Cássia Silva

Bacharel em Ciências Biomédicas pela Universidade Federal Fluminense, Brasil

Rua Desembargador Athayde Parreiras, 100, Niterói, RJ 24070-090, Brasil

ORCID: https://orcid.org/0009-0009-8524-3493

Telefone: +55 (33) 8729-7159

E-mail: ericacs@id.uff.br

Isabela Resende Pereira

Doutora em Biologia Celular e Molecular, Fundação Oswaldo Cruz

Professora, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Brasil

Rua Desembargador Athayde Parreiras, 100, Niterói, RJ 24070-090, Brasil

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6765-7558