RISCO DE DANOS EM PEDIATRIA: EVENTOS ADVERSOS ASSOCIADOS AO USO DE MEDICAMENTOS

RISK OF HARM IN PEDIATRICS: ADVERSE EVENTS ASSOCIATED WITH MEDICATION USE

RIESGO DE DAÑOS EN PEDIATRÍA: EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS AL USO DE MEDICAMENTOS

Tipo de artigo: Revisão de Literatura Sistemática

Autores

Jamilly Souza Tavares

Discente de Medicina da Faculdade de Ciências Médicas do Pará

Orcid: https://orcid.org/0000-0002-1068-291X

Responsável pela correspondência

Telefone: (94) 99152-2376

Email: jamillysouzatavares12@gmail.com

Gilmara Rodrigues Lima Furlan

Discente de Medicina da Faculdade de Ciências Médicas do Pará

Orcid: https://orcid.org/0000-0001-6606-2392

Matheus Cade Coelho Soares

Discente de Medicina da Faculdade de Ciências Médicas do Pará

Orcid: https://orcid.org/0000-0001-5772-2299

Paula Gabrielle Gomes Candido

Enfermeira, Mestre pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde e Tecnologia da Universidade Federal do Maranhão

Orcid: https://orcid.org/0000-0002-2759-1408

Wherveson de Araújo Ramos

Enfermeiro, Mestre pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde e Tecnologia da Universidade Federal do Maranhão

Orcid: https://orcid.org/0000-0002-8741-2686

RESUMO

OBJETIVO: Identificar os medicamentos associados a eventos adversos no público pediátrico, assim como as principais reações envolvidas. METODOLOGIA:  Revisão integrativa de literatura, conduzido em março de 2024, utilizando bases de dados MEDLINE, LILACS e SciELO. A pergunta norteadora foi “Quais os medicamentos estão associados a eventos adversos no público pediátrico?”. RESULTADOS: Os estudos publicados entre 2019 e 2023 investigaram reações adversas a medicamentos em pacientes pediátricos. Os antibióticos foram os mais associados a reações adversas, destacando-se a ceftriaxona e a amoxicilina. As reações mais comuns incluíram rash, diarreia e náusea/vômito. Além disso, também foram relatados casos de reações mais graves, como necrólise epidérmica tóxica e insuficiência renal aguda. CONCLUSÃO: As reações medicamentosas em crianças representam um problema de saúde pública, podendo resultar em complicações graves. Logo, é essencial um monitoramento rigoroso, sistemas de notificação eficazes e mais pesquisas sobre a segurança dos medicamentos pediátricos.

DESCRITORES: Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos; Pediatria.

ABSTRACT

OBJECTIVE: To identify the medications associated with adverse events in the pediatric population, as well as the main reactions involved. METHODOLOGY: An integrative literature review conducted in March 2024, using the MEDLINE, LILACS, and SciELO databases. The guiding question was: "Which medications are associated with adverse events in the pediatric population?" RESULTS: Studies published between 2019 and 2023 investigated adverse drug reactions in pediatric patients. Antibiotics were the most frequently associated with adverse reactions, with ceftriaxone and amoxicillin being the most notable. The most common reactions included rash, diarrhea, and nausea/vomiting. Additionally, more severe reactions such as toxic epidermal necrolysis and acute renal failure were also reported. CONCLUSION: Adverse drug reactions in children represent a public health concern, as they can lead to severe complications. Therefore, rigorous monitoring, effective reporting systems, and further research on pediatric drug safety are essential.

DESCRIPTOR: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Pediatric.

RESUMEN

OBJETIVO: Identificar los medicamentos asociados con eventos adversos en la población pediátrica, así como las principales reacciones involucradas. METODOLOGÍA: Revisión integrativa de la literatura, realizada en marzo de 2024, utilizando las bases de datos MEDLINE, LILACS y SciELO. La pregunta orientadora fue: "¿Qué medicamentos están asociados con eventos adversos en la población pediátrica?" RESULTADOS: Los estudios publicados entre 2019 y 2023 investigaron reacciones adversas a medicamentos en pacientes pediátricos. Los antibióticos fueron los más frecuentemente asociados con reacciones adversas, destacándose la ceftriaxona y la amoxicilina. Las reacciones más comunes incluyeron erupción cutánea, diarrea y náuseas/vómitos. Además, también se reportaron casos de reacciones más graves, como necrólisis epidérmica tóxica e insuficiencia renal aguda. CONCLUSIÓN: Las reacciones adversas a medicamentos en niños representan un problema de salud pública, ya que pueden provocar complicaciones graves. Por lo tanto, es fundamental un monitoreo riguroso, sistemas de notificación eficaces y más investigaciones sobre la seguridad de los medicamentos pediátricos.

DESCRIPTOR: Efectos Colaterales y Reacciones Adversas Relacionados con Medicamentos; Pediatría

1. INTRODUÇÃO  

A administração de medicamentos sempre acarreta um potencial risco de danos ao organismo durante um regime terapêutico (1). Esses danos, identificados como reações adversas, que são definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como manifestações indesejadas resultantes do uso de medicamentos em doses terapêuticas (2) morbidade, mortalidade, prolongamento do tempo de internação dos pacientes e encargos financeiros nos sistemas de saúde (3). 

Em uma perspectiva global, esse problema impacta indivíduos em todas as faixas etárias, contudo, sua incidência é notadamente maior em crianças (1). O risco aumentado no público pediátrico ao de eventos adversos pode estar intrinsecamente ligado à imaturidade dos sistemas orgânicos responsáveis pela absorção, metabolismo, distribuição e excreção desses fármacos (3). Além disso, observa-se uma utilização generalizada de medicamentos fora das indicações aprovadas (off-label) em crianças, exacerbando consideravelmente o risco de ocorrência de reações adversas (3).

No Brasil, a Política Nacional de Medicamentos (PNM), bem como a Política Nacional de Assistência Farmacêutica (PNAF), foram implantadas com o objetivo de garantir a segurança terapêutica à população, bem como promover o acesso, produção e qualidade das drogas disponíveis no país (4). Entretanto, a escassez de estudos científicos relacionados a formulação e administração de medicamentos na população pediátrica, verifica-se um impasse relacionado a segurança e qualidade de cuidado no público infantil visada pela PNAF (5). 

Considerando a escassez de evidências para orientar a prescrição de medicamentos em crianças, é imperativo estabelecer um acompanhamento e monitoramento rigorosos do uso desses agentes farmacêuticos (6). Além disso, é essencial identificar os possíveis eventos adversos a partir da vigilância ativa, como também garantir a importância dos sistemas de notificação direta de pacientes (7).

Nesse sentido, a Assistência Farmacêutica em Pediatria no Brasil, com o objetivo de promover a administração segura de fármacos no público pediátrico, contempla uma série de recomendações e dados associados ao uso de medicamento em crianças. Contudo, apesar de evidenciar as diversas questões referentes ao manejo terapêutico no público infantil, denota-se a ausência de tópicos específicos pautados na ocorrência de reações medicamentosas adversas (8). Dessa forma, o objetivo deste estudo foi identificar os medicamentos associados a eventos adversos no público pediátrico, assim como as principais reações envolvidas.

2.  METODOLOGIA  

Para a elaboração da revisão, foram adotadas as etapas propostas por Souza; Silva e Carvalho, 2010, que consistem em um estudo de revisão de literatura integrativa (9). Este método visa a síntese de informações pertinentes à temática em questão, por meio de uma abordagem científica e crítica, com o intuito de proporcionar uma contextualização aprofundada do problema em análise. 

A questão norteadora foi elaborada a partir do acrônimo PICo, em que foi delimitado a população pediátrica como público (P), o interesse do estudo foi relacionado a eventos adversos à medicamentos (I), e o contexto da análise direcionado ao crianças em uso de medicação (Co). A pergunta norteadora elaborada foi “Quais os medicamentos estão associados a eventos adversos no público pediátrico?”.  

A pesquisa foi realizada em março de 2024, as bases de dados utilizadas foram Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Eletronic Library Online (SciELO). Os descritores utilizados para busca de artigos foram selecionados através do sistema de palavras-chave Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), e foram interligados pelo operador Booleano “AND”. Os descritores foram “PEDIATRIC” e “ADVERSE DRUG REACTION”, realizada em inglês a fim de ampliar os artigos disponíveis. Além disso, foi delimitado um intervalo temporal de 2018 a 2024, período desde a elaboração das recomendações estabelecidas pela estratégia “Assistência Farmacêutica em Pediatria no Brasil”.  

A busca e seleção dos artigos foi conduzida de forma autônoma por duas pesquisadoras, seguindo os critérios estabelecidos, as discordâncias foram discutidas e reavaliadas para inclusão de estudos condizentes ao tema. Foram incluídos estudos que envolviam uma faixa etária de menores de 15 anos, que abordassem as classes medicamentosas e seus efeitos adversos, nos idiomas inglês, português e espanhol. Como critérios de exclusão foram artigos do tipo revisão de literatura e relatos de caso, protocolos, diretrizes e cartas editoriais.  

A análise dos artigos foi conduzida em etapas distintas, caracterizadas por um processo criterioso e sistemático. Inicialmente, a primeira etapa consistiu na correlação dos títulos dos artigos com os objetivos de pesquisa, a fim de identificar sua relevância para o escopo do estudo. Em seguida, procedeu-se à seleção dos artigos com base na avaliação dos resumos, os quais foram pré-selecionados a partir dos títulos considerados pertinentes. Posteriormente, mediante a leitura detalhada dos resumos, os artigos que apresentaram indícios de conter o conteúdo de interesse foram selecionados para leitura completa. Por fim, foram escolhidos aqueles que atenderam aos critérios de inclusão pré-estabelecidos para a condução do estudo. Este processo sistemático de análise e seleção garantiu a pertinência dos artigos incluídos na revisão de literatura integrativa em questão. 

Utilizando o sistema GRADE para avaliação da qualidade das evidências, o presente estudo alcançou um nível de evidência classificado como alto, fundamentado nos achados consistentes obtidos. Esta classificação reforça a robustez e confiabilidade das conclusões derivadas da análise crítica da literatura científica disponível sobre a temática em análise.

3. RESULTADOS 

Durante a fase de coleta de estudos, 230 artigos foram distribuídos entre as bases MEDLINE (n=211), LILACS (n=15) e SciELO (n=4). Em primeiro momento, ocorreu a exclusão de 167 artigos após leitura de títulos. Na segunda etapa de análise, foram excluídos 45 estudos após leitura de resumo. Na terceira etapa de análise, os estudos restantes foram integralmente revisados, resultando na seleção de 5 artigos, conforme os critérios de elegibilidade estabelecidos. A exclusão de 13 artigos após a leitura completa se deu pela falta de alinhamento temático com os objetivos da pesquisa. Além disso, houve a inclusão de 2 estudos previamente analisados em virtude da adequação ao objetivo da pesquisa.

Fluxograma 1: Seleção de artigos.

Fonte: Autoral.

No âmbito deste estudo, foram selecionados sete artigos, todos publicados em língua inglesa, entre 2019 a 2023. A respeita da nacionalidade, três pesquisas foram conduzidas na Índia, duas no Brasil, uma no Japão e uma nos Estados Unidos. Além disso, é digno de nota que os tipos de estudos predominantes foram os transversais e de coorte, constituindo mais da metade das pesquisas apresentadas.

Quadro 1: Característica dos artigos incluídos na revisão integrativa. Marabá -PÁ, Brasil, 2024.

Fonte: Autoral

         Durante a análise foram identificados um total de 11 classes medicamentosas, abrangendo 63 fármacos avaliados. A classe de antibióticos foi a que apresentou o maior número de medicações, com 40 tipos de medicamentos, seguida pelos antiepiléticos, antirretrovirais e Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINES). Broncodilatadores, relaxantes musculares e antimaláricos apresentaram dois respectivamente, enquanto os corticosteroides, antialérgicos, anestésicos e estabilizadores de membrana apresentaram 1 remédio por classe.  

Gráfico 1: Classe e quantidade dos medicamentos em análise. 

    * Anti-Inflamatórios Não Esteroidais 

Fonte: Autoral.  

Os medicamentos que mais foram listados e relacionados com reações adversas foram ceftriaxona (3,4,5 e 7); amoxicilina (4 e 7); amoxicilina + clavulanato; azitromicina e meropenem (5 e 7); paracetamol (3 e 4); difenidramina (1); carbamazepina (7); fenitoína sódica (7). 

Tabela 3: Reações adversas registradas dos medicamentos identificadas na revisão integrativa.

 Fonte: Autoral.

Os medicamentos mais citados foram amoxicilina e ceftriaxona (3,4,5 e 7). O AINE mais analisado foi o paracetamol (3 e 4). Crianças de 2 anos de idade foram as mais relacionadas com a ocorrência de eventos adversos a medicamentos (1,2,5 e 6). O sexo mais afetado foi o masculino (1,2,3 e 7).

Quatro artigos apontaram a Ceftriaxona como medicamento com maior número de ocorrências de reações adversas (3,5,6 e 7). Dois artigos destacaram a amoxicilina como medicamento de grande número de eventos adversos (2 e 30). Dois artigos destacaram o paracetamol como importante agente causador de manifestações adversas (3 e 4). A vancomicina foi relacionada com a ocorrência da Síndrome do homem vermelho em dois estudos (3 e 7).

O rash cutâneo foi a manifestação dermatológica com maior ocorrência (3,4,5,6 e 7). Além disso, dois estudos identificaram que os tipos de reações adversas mais comuns estavam relacionados com o sistema cutâneo (3 e 5). Dois estudos associaram a ocorrência de Necrólise epidérmica tóxica, uma condição grave, com o uso de antibióticos (3 e 7). Em relação ao sistema gastrointestinal, a diarreia foi o sintoma mais citado (4,5,6 e 7), e dois estudos classificaram o sistema gastrointestinal como o mais acometido (5 e 6. Lesão renal aguda foi identificada em dois estudos, associada ao uso de aminoglicosídeos (2) e anfotericina B (7).

4. DISCUSSÃO

No contexto farmacológico, existe uma variedade de classes de medicamentos relacionadas a ocorrência de reações adversas no público pediátrico. No Brasil, a faixa etária mais acometida por intoxicações medicamentosas compreende o período de até 4 anos de idade, o que está relacionado tanto pela administração de superdoses, condições de armazenamento e automedicação parental (10).  Tais condições refletem a escassez de pesquisas relacionadas ao desenvolvimento de medicações e doses seguras ao público pediátrico, o que limita na compreensão da farmacologia das drogas no organismo infantil, e propicia a ocorrência de efeitos adversos durante terapias medicamentosas em crianças (11).

O fato de antibióticos constituiu a classe de drogas que mais apresentaram reações adversas pode ter relação com a utilização ampla desses medicamentos na pediatria, visto que infecções agudas são a principal causa de adoecimento infantil, principalmente em faixas etárias mais jovens como descrito no estudo de Bell, Wilson e Harris (12).  Esses resultados convergem com a literatura nacional, que indica os antimicrobianos como classe medicamentosa mais prescrita na pediatria (13). Tais condições parecem contribuir com a predominância da ceftriaxona e da amoxicilina como fármacos que mais apareceu nas pesquisas, o que implica na necessidade de monitoramento rigoroso, bem como acompanhamento durante a administração.

Além da prescrição indiscriminada de antibióticos, a automedicação, neste caso, a infantil — caracterizada pela compra e pelo uso de medicamentos sem orientação médica, bem como pelo armazenamento e reutilização de antibióticos prescritos anteriormente — aumenta a exposição a esses fármacos. A automedicação com antibióticos está estatisticamente associada a famílias de baixa e média renda, enquanto um nível educacional médio ou alto atua como fator de proteção. Pais jovens tendem a administrar antibióticos sem consulta com maior frequência, especialmente em locais onde a aquisição sem prescrição é facilitada (14).  

Diante disso, destaca-se o uso dessa classe farmacológica na faixa etária pediátrica está associada a efeitos adversos a longo prazo. Estudos de Duong et al. relatam que essa exposição está relacionada a alterações autoimunes, metabólicas e do neurodesenvolvimento. Essas associações demonstram que o uso indiscriminado de antibióticos também desencadeia comorbidades de cursos crônicos, além das repercussões de caráter agudo (15).

Vale ressaltar que o paracetamol, amplamente utilizado no manejo de dor e febre, é uma das drogas mais consumidas pela população infantil, apresentando elevados índices de intoxicação (10). Este fármaco foi responsável por uma parte significativa das reações adversas em crianças. O uso excessivo ou inadequado de paracetamol está associado à sua ampla disponibilidade sem necessidade de receita médica, o que contribui para a automedicação desse fármaco, e a consequente ocorrência de complicações no público pediátrico (16, 17).

Nesse sentido, tendo em vista a toxicidade do paracetamol, diversos países europeus adotaram estratégias para diminuir o seu consumo, como por exemplo, a diminuição da embalagem na comercialização (18). Além disso, países como Irlanda, Holanda e Suécia estabeleceram medidas de limitações quantitativas da venda desse fármaco (19). Apesar disso, no Brasil, a venda desse medicamento é livre de restrições, sendo liberado e aprovado amplamente pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), de acordo com a Nota Técnica N° 346/2013 (20).

A análise das reações adversas a medicamentos em pediatria revela limitações significativas relacionadas à falta de estudos no público pediátrico, além de doses, duração dos tratamentos, via de administração e apresentação física dos fármacos. Esses déficits de informação prejudicam a capacidade de realizar uma análise precisa das reações adversas e, consequentemente, afetam a qualidade das intervenções clínicas e a segurança do paciente (21).

Mota, Vigo e Kuchenbecker destacam que o sistema de farmacovigilância no Brasil enfrenta problemas substanciais, incluindo a incompletude, inconsistência e inacessibilidade dos dados, bem como a falta de abrangência e frequência nas notificações de eventos adversos (22). A ausência de registros específicos e detalhados sobre o uso de medicamentos em crianças impede uma compreensão aprofundada dos riscos associados e dificulta a implementação de medidas preventivas eficazes, assim, para melhorar a análise e a gestão das reações adversas, é crucial promover a notificação e o registro mais detalhados dos eventos adversos (23).

Nesse sentido, destaca-se a importância da orientação dos profissionais da área da saúde sobre a notificação de reações adversas. Além disso, o desenvolvimento de campanhas de conscientização dirigidas aos responsáveis das crianças também pode contribuir com a identificação precoce desses efeitos. Portanto, a implementação de diretrizes mais rigorosas para a coleta de dados sobre o uso pediátrico de medicamentos e ampliação do acesso a banco de dados públicos podem facilitar análises mais precisas, permitindo a adoção de medidas preventivas e eficazes para melhorar a segurança do uso de fármacos nessa população.

5. CONCLUSÃO  

A ocorrência de reações medicamentosas no público pediátrico consiste em um problema de saúde pública, e revela que diferentes grupos farmacológicos estão associados a episódios intoxicações orgânicas, desde condições gastrointestinais e cutâneas até reações graves e potencialmente letais, como a necrólise epidérmica tóxica. Para minimizar esses riscos, deve-se priorizar o monitoramento médico contínuo das crianças em tratamento, como também combater a prática de automedicação parental.

Além disso, é crucial que sejam realizadas mais pesquisas para aprofundar o conhecimento sobre os perfis de segurança dos medicamentos em crianças, a fim de assegurar uma assistência farmacêutica mais segura e eficaz para essa população. Isso ressalta a importância de ensaios clínicos específicos voltados para o desenvolvimento de medicamentos adequados à pediatria, com o objetivo de evitar a aplicação empírica de terapias destinadas a adultos, e, consequentemente, reduzir os riscos de complicações associadas.

Denota-se também a importância de um monitoramento rigoroso e sistemas de notificação efetivos para reações adversas à medicamentos, especialmente entre crianças. É evidente a necessidade de registros detalhados e disponíveis de casos de reações medicamentosas no público pediátrico. Pois um sistema de farmacovigilância adequado pode promover melhorias no diagnóstico situacional, e contribuir com a formulação de intervenções específicas nesses casos.

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