ENXAGUANTES ORAIS À BASE DE CÚRCUMA NO TRATAMENTO DA MUCOSITE ORAL: AVANÇOS, MECANISMOS E DESAFIOS
TURMERIC-BASED ORAL RINSES IN ORAL MUCOSITIS MANAGEMENT: ADVANCES, MECHANISMS, AND CHALLENGES
ENJUAGUES ORALES DE CÚRCUMA EN EL TRATAMIENTO DE LA MUCOSITIS ORAL: AVANCES, MECANISMOS Y RETOS
Tipo de artigo: Revisão Integrativa
Autores
Márcia Marillac Cardoso Oliveira : Odontóloga. Especialista em Programa de Saúde da Família pela Faculdade de Ciências Médicas/FCM e Mestranda no Programa de Pós-graduação em Biotecnologia/Universidade Potiguar/Ânima Educação. Orcid: https://orcid.org/0000-0000-0000-0000
Irami Araújo Filho
Médico Doutor em Ciências da Saúde pela UFRN e Ph.D pela Universidade Sorbonne/Paris Diderot/Cirurgia Experimental. Docente do Programa de Pós-graduação em Biotecnologia/Universidade Potiguar. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-2471-7447
Amália Cinthia Meneses Rêgo
Farmacêutica Doutora em Ciências da Saúde pela UFRN. Coordenadora e docente no Programa de Pós-graduação em Biotecnologia/Universidade Potiguar. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-0575-3752
RESUMO
Objetivo: avaliar a eficácia dos enxaguantes orais à base de cúrcuma/curcumina na prevenção e redução da mucosite oral em pacientes submetidos à quimio-radioterapia.
Métodos: realizou-se uma busca sistemática em diferentes bases de dados e literatura cinzenta, considerando estudos publicados entre 2014 e outubro de 2024. Foram selecionados ensaios clínicos e revisões da literatura que investigaram a eficácia dos enxaguantes orais contendo curcumina, excluindo estudos com outras formulações, como cápsulas e géis. Resultados e Conclusão: quatorze estudos foram incluídos. Os resultados indicam que os enxaguantes com curcumina retardam o aparecimento da mucosite e reduzem sua gravidade, embora não previnam completamente sua incidência. Esses enxaguantes são seguros, de fácil aplicação e bem tolerados. No entanto, limitações metodológicas foram observadas nesses estudos, como amostras reduzidas e variabilidade nas dosagens. Ensaios clínicos robustos são necessários para validar esses achados e otimizar a biodisponibilidade da curcumina, trazendo maior eficácia no tratamento da mucosite oral.
DESCRITORES: Curcuma; Curcumina; Estomatite; Antissépticos Bucais; Quimiorradioterapia.
ABSTRACT
Objective: to evaluate the effectiveness of turmeric/curcumin-based oral rinses in preventing and reducing oral mucositis in patients undergoing chemo-radiotherapy.
Methods: we conducted a systematic search across major databases covering studies published from 2014 to October 2024. Randomized clinical trials and literature reviews evaluating the efficacy of curcumin-based oral rinses were selected. Studies using different turmeric formulations (capsules, gels, or combinations with other compounds) were excluded. Results and Conclusion: fourteen studies were included. Findings suggest that curcumin-based oral rinses delay the onset of mucositis and reduce its severity, although they do not entirely prevent its occurrence. These rinses are safe, easy to use, and well-tolerated. However, methodological limitations were identified, such as small sample sizes and dosage variability. More robust clinical trials are necessary to validate these findings and improve curcumin bioavailability to enhance its effectiveness in oral mucositis treatment.
DESCRIPTORS: Curcuma; Curcumin; Stomatitis; Mouthwash; Chemoradiotherapy.
RESUMEN
Objetivo: evaluar la eficacia de los enjuagues orales con cúrcuma/curcumina en la prevención y reducción de la mucositis oral en pacientes sometidos a quimiorradioterapia. Métodos: se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos y literatura gris, considerando estudios publicados entre 2014 y octubre de 2024. Se seleccionaron ensayos clínicos y revisiones sobre la eficacia de los enjuagues con curcumina, excluyendo otras formulaciones. Resultados y conclusión: se incluyeron 14 estudios, que indicaron que los enjuagues con curcumina retrasan la mucositis y reducen su gravedad, aunque no previenen totalmente su incidencia. Son seguros, fáciles de aplicar y bien tolerados. Sin embargo, los estudios presentan limitaciones metodológicas, como muestras pequeñas y variabilidad en las dosis. Se requieren ensayos clínicos más robustos para confirmar estos hallazgos y optimizar la biodisponibilidad de la curcumina, mejorando su eficacia en el tratamiento de la mucositis oral.
DESCRIPTORES: Curcuma; Curcumina; Estomatitis; Antisépticos Bucales; Quimioradioterapia.
INTRODUÇÃO
A mucosite oral (MO) é uma condição inflamatória frequente em pacientes com câncer submetidos a radioterapia e quimioterapia e manifesta-se através de sintomas extremamente dolorosos. Clinicamente apresenta-se como eritemas, erosões e ulcerações nos tecidos orais, resultando em intenso desconforto e perda de peso (1). Pode também levar a complicações sistêmicas, aumentando o risco de infecções oportunistas e secundárias (2).
Estima-se que até 80% dos pacientes que recebem radioterapia para cânceres de cabeça e pescoço desenvolverão algum grau de MO, sendo que mais de 50% dos casos atingem gravidade moderada a severa, classificadas entre os graus 3 e 4 (3).
Essa condição impacta negativamente a qualidade de vida dos pacientes e a adesão ao tratamento uma vez que sua forma grave torna o paciente incapaz de tolerar as terapias oncológicas. Além disso, o impacto econômico é substancial visto que os custos relacionados ao tratamento dos sinais e sintomas físicos, suporte nutricional, combate a infecções secundárias e internações hospitalares aumentarão consideravelmente (4).
Segundo Sonis (5), o custo adicional relacionado ao tratamento da MO induzida pela radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço pode chegar a US$ 17.000 por paciente. Esse valor representa um impacto financeiro significativo tanto para os sistemas de saúde quanto para os pacientes, ressaltando a necessidade urgente de desenvolver terapias eficazes e mais acessíveis para aliviar essa carga econômica e melhorar a qualidade do cuidado.
Atualmente, não há consenso para o tratamento da MO. As estratégias clínicas mais comuns para o seu manejo incluem cuidados bucais padronizados, uso de anti-inflamatórios, antimicrobianos, analgésicos, laserterapia e agentes tópicos (6-7).
Apesar de diversos agentes terapêuticos e medidas paliativas terem sido amplamente investigados, até o momento, nenhum protocolo padrão de prevenção ou tratamento para MO mostrou-se completamente eficaz (8). Em razão disso, a busca por alternativas terapêuticas que utilizem produtos naturais representa uma importante possibilidade devido ao menor risco de efeitos colaterais ou toxicidade comparado aos medicamentos tradicionais (9).
Nesse cenário, a Cúrcuma (Curcuma longa), uma erva medicinal pertencente a família do gengibre (Zingiberaceae), tem sido objeto de investigação nos últimos anos devido seu potencial efeito antioxidante, analgésico, anti-inflamatório, antisséptico, antimicrobiano e anticarcinogênico (10).
A curcumina, o principal pigmento bioativo extraído dos rizomas da Curcuma longa, é amplamente reconhecida por seus benefícios terapêuticos. Esse polifenol natural tem sido extensivamente investigado devido à sua vasta gama de efeitos biológicos, incluindo atividades anti-inflamatórias e antioxidantes (11).
Rao et al. (12) foram pioneiros ao demonstrar a eficácia da cúrcuma como enxaguatório bucal para retardar e reduzir a gravidade da MO causadas pelas terapias com radiação. Desde então, a curcumina tem sido alvo de interesse em várias pesquisas clínicas, as quais têm se dedicado a investigar mais profundamente seu potencial na prevenção e no alívio dos sintomas da MO.
Nessa perspectiva, o presente estudo se constitui em uma revisão integrativa com o propósito de avaliar a literatura cientificamente validada acerca da eficácia dos enxaguantes orais contendo Cúrcuma/Curcumina na prevenção e mitigação da MO em pacientes submetidos à quimio-radioterapia para câncer. Espera-se, portanto, que esse estudo contribua para uma compreensão atualizada do tema e o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.
METODOLOGIA
Esta revisão integrativa analisou de forma abrangente o estado atual do conhecimento sobre o uso de enxaguantes orais à base de cúrcuma/curcumina no tratamento da mucosite oral (MO) em pacientes submetidos à radioterapia e/ou quimioterapia. Para selecionar os estudos, foi realizada uma busca sistemática nas principais bases de dados científicas, identificando estudos relevantes publicados entre 2014 e outubro de 2024.
A estratégia de busca incluiu as palavras-chave: (curcuma OR turmeric OR Curcumin) AND ("oral mucositis" OR mucositis OR stomatitis) AND (mouthwash OR Mouthrinse OR “Oral Rinse”). Ensaios clínicos randomizados bem como Revisões da Literatura foram incluídos nessa revisão com fins de proporcionar uma visão abrangente e atualizada sobre esse tema.
As referências duplicadas foram removidas utilizando o software de gestão de referências Rayyan. Dois revisores avaliaram os estudos de forma cega, baseando-se em seus títulos e resumos, e eliminaram aqueles que não atendiam aos critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos. Em casos de divergência entre os revisores sobre a inclusão de um estudo, um terceiro revisor foi consultado para resolver a discordância.
Após essa triagem inicial, os artigos relevantes que atendiam aos critérios de inclusão foram submetidos à leitura completa. No total, 14 artigos foram selecionados para integrar esta revisão.
Foram incluídas pesquisas que avaliaram a eficácia de enxaguantes orais à base de cúrcuma em comparação com placebo ou outros grupos controle e excluiu-se as pesquisas que utilizaram formulações em formatos diferentes de enxaguantes orais, como cápsulas ou géis, além daqueles que envolveram combinações de cúrcuma com outros compostos. A exclusão visa focar exclusivamente no efeito dos enxaguantes orais com curcumina, garantindo maior precisão na análise da eficácia dessa apresentação terapêutica. As diretrizes PRISMA garantiram um processo de seleção transparente (Figura 1).
Figura 1. Diagrama de fluxo Prisma.
Adaptado de: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n7
RESULTADOS
Foram identificados 14 estudos após a realização do método de seleção. Os principais pontos desses estudos estão apresentados em forma de tópicos nas tabelas a seguir: na Tabela 1, estão listados os Ensaios Clínicos; e na Tabela 2, os estudos de Revisão.
Tabela 1. Principais pontos abordados nos estudos do tipo Ensaios Clínicos.
Limitações do estudo | Amostra pequena, curta duração da intervenção (5 dias), estudo unicêntrico, avaliação subjetiva da MO e da dor. | Amostra pequena, unicêntrico, sem cegamento no grupo da cúrcuma, sem avaliação da dor ou da qualidade de vida. | Amostra pequena, alta desistência afetando a confiabilidade, influência da natureza autolimitada da MO e da resposta dose-dependente à radioterapia. | Detalhes insuficientes sobre o cegamento. | Amostra pequena e fatores de confusão (local/dose de radiação) | |
Principais Resultados e Conclusão | Enxaguante de cúrcuma: Redução da gravidade da MO Enxaguante oral salino: Também reduziu a MO Comparação: Diferença significativa apenas nos dias 4 e 5. | Cúrcuma: Retardou e reduziu a gravidade da MO, menos casos intoleráveis (14/39) e menos perda de peso. | Enxaguante c/ curcumina: Início retardado da MO, eficácia semelhante à da benzidamina na prevenção da MO grave, e boa tolerabilidade. Início médio da MO 7 dias (benzidamina), 21 dias (curcumina), com um risco 50% menor no grupo da curcumina | Enxaguante c/ cúrcuma foi mais eficaz na redução da gravidade da MO do que o enxaguante c/ benzidamina. | Curcumina (oral/tópica): Menos gravidade e queimação nas 3 primeiras semanas. No final, 33% (enxaguante) e 15% (nanocápsulas) sem úlceras. Placebo (Todos desenvolveram MO). Redução da dor semelhante entre enxaguante e nanocápsulas. | |
Característica da Intervenção | Controle | Solução salina (0,9 g/100 mL de água), bochecho 50mL 3x/dia durante 5 dias | Colutório com iodopovidona. Bochecho 10 ml 2x/dia durante 7 semanas. | Colutório de benzidamina 0,15%. 10 ml 3x/dia durante 6 a 7 semanas. | Colutório de benzidamina | Colutório com placebo (10 ml 3x/dia durante 21 dias). |
Intervenção | Colutório de cúrcuma (1,5 g/50 ml de água), bochecho de 50 ml 3×/dia durante 5 dias. | Colutório de cúrcuma (400 mg/80 ml de água), bochecho 10 ml 6×/dia durante 7 semanas | Nanocurcumina 0,1% colutório. 10 ml de elixir bucal 3x/dia durante 6 a 7 semanas. | Colutório de cúrcuma (400 mg/80 ml de água), bochecho 6×/dia durante 7 semanas. | Enxaguante com curcumina 0,1% (10 ml, 3×/dia, 21 dias) e nanocápsula (40mg/dia), até 21 dias). | |
Amostra | 40 pacientes | 79 pacientes | 17 pacientes | 88 pacientes | 45 pacientes | |
Tipo de estudo | Ensaio Clínico Não Randomizado | Ensaio Clínico Randomizado | Ensaio Clínico Randomizado Triplo cego | Ensaio Clínico Randomizado | Ensaio Clínico Controlado, Randomizado e simples cego | |
Autor/ Ano | Saldanha, 2014 (13) | Rao et al., 2014 (12) | Shah et al., 2020 (14) | Thomas et al., 2023 (15) | Ramezani et al., 2023(16) | |
Limitações do estudo | Necessidade de ensaios clínicos randomizados, bem projetados e em grande escala. Poucos estudos e número reduzido de pacientes. | Amostras pequenas, qualidade metodológica moderada e possível introdução de viés. | Aplicabilidade humana limitada (maioria dos estudos em animais). São necessários mais estudos sobre a dose mais eficaz e a segurança das formulações. A baixa biodisponibilidade reduziu a eficácia. | Amostra pequena: mais pesquisas em populações maiores e diversas são necessárias. Alta variabilidade nas doses da radiação recebida, duração do tratamento, desenho do estudo e formulação da cúrcuma. | Necessidade de ensaios clínicos randomizados, bem projetados e em grande escala. Estudos devem considerar a influência dos esquemas de quimioterapia. | Alta heterogeneidade nas formulações e concentrações da cúrcuma. Poucos estudos e falta de informações sobre quimioterapia/radioterapia e outros efeitos colaterais. | Necessidade de mais ensaios clínicos randomizados cegos. Amostras pequenas limitaram conclusões sobre eficácia. | Fatores de confusão, como local de radiação e dose, que afetam a gravidade da MO. | Métodos de administração e doses de curcumina não uniformes. Falta de critérios consistentes de avaliação para MO. |
Resultados Terapêuticos | Retarda o início da MO | Previne MO Grave | São seguros e bem tolerados. | Reduz a gravidade da MO | Eficácia maior que placebo (P <0,05). | Reduz o score da dor, a gravidade da MO, o eritema e o tamanho da úlcera. | Reduz a gravidade da MO, o score de dor e promove a cicatrização da úlcera. | Reduz a gravidade da MO, o score de dor e a perda de peso, melhorando sintomas como disfagia. | Reduz a incidência da MO grave e a perda de peso, melhorando sintomas como disfagia. |
Desenho do estudo | Revisão Sistemática com Metanálise | Revisão Sistemática com Metanálise | Revisão Integrativa | Revisão Integrativa | Revisão Sistemática com Metanálise | Revisão Sistemática | Revisão Sistemática | Revisão Sistemática com Metanálise | Revisão Sistemática com Metanálise |
Referências | Dharma, 2021(17) | Zhang et al., 2020(18) | Akbari et al. 2020(19) | Hegde et al., 2023(20) | Yu et al. 2020 (20) | Normando et al., 2019 (22) | Wahyuni et al. 2021 (23) | Wu et al. 2024 (24) | Zhang; Tang; Wei, 2021 (25) |
Tabela 2. Principais pontos abordados nos estudos do tipo Revisão da Literatura.
DISCUSSÃO
A radioterapia (RT) neoadjuvante, seja em monoterapia ou em combinação com a quimioterapia (QT), constitui uma abordagem terapêutica que demonstrou ser eficaz em melhorar as taxas de sobrevida global de pacientes com câncer, entretanto, frequentemente estão associados à ocorrência de mucosite oral (MO) (26-27). A Organização Mundial da Saúde (OMS) (28) classifica a gravidade da MO em graus que variam de 0 (mucosa intacta) a 4 (úlceras graves e dor intensa).
A RT e a QT causam danos genéticos diretos, resultando em quebras nas fitas de DNA, apoptose das células epiteliais basais e produção de espécies reativas de oxigênio, ativando o fator nuclear kappa B (NF-kB). Este, por sua vez, regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias e proteínas de adesão, desempenhando um papel central na patogênese da MO (29)
A curcumina, principal composto ativo da cúrcuma, tem se destacado como uma terapia promissora devido à sua capacidade de inibir a ativação do NF-kB, suprimir citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6 e IL-8, além de prevenir a adesão bacteriana em modelos de MO (30-31).
Dada a relevância do tema, foi realizada uma análise abrangente de estudos publicados até outubro de 2024. Os achados indicam que a aplicação tópica (bochecho) de curcumina nas superfícies mucosas representa uma estratégia de tratamento promissora, pois retarda o início da mucosite oral e reduz sua gravidade, embora não previna totalmente a condição. A formulação em colutório apresenta vantagens devido à sua facilidade de aplicação, praticidade e boa tolerabilidade pelo paciente (15-18, 22,24).
Destaca-se que apesar das propriedades farmacológicas benéficas, entretanto, a curcumina enfrenta desafios em sua eficácia terapêutica devido à sua biodisponibilidade limitada, baixa solubilidade em soluções aquosas e metabolização rápida (32). Para elevar sua biodisponibilidade, diferentes formulações como micelas, nanopartículas, lipossomas e dispersões sólidas foram exploradas por meio de estudos in vitro, in vivo e clínicos (20).
A maioria dos estudos que investigaram os efeitos anti-inflamatórios da cúrcuma/curcumina apresentou resultados promissores. No entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela devido à alta heterogeneidade entre os estudos analisados. As variações nas dosagens de curcumina utilizadas e as diferenças nos grupos controle, que aplicaram abordagens terapêuticas distintas, dificultam a comparação direta entre os resultados. Além disso, o tamanho reduzido das amostras em muitos desses estudos compromete a generalização dos dados obtidos (14,17,19,21).
A inclusão tanto de ensaios clínicos randomizados quanto não randomizados também eleva o risco de viés, o que afeta a qualidade das evidências. A resposta dos pacientes à radioterapia, influenciada pela dose recebida, e a natureza autolimitada da MO são outros fatores que contribuem para a variabilidade nos resultados (14). Outros fatores de confusão incluem o local da radiação e a dose aplicada, que impactaram diretamente os desfechos (16).
A biodisponibilidade limitada da curcumina também é um desafio significativo, dificultando sua aplicação clínica eficaz. A baixa solubilidade e rápida metabolização da curcumina no organismo restringem sua absorção, o que reduz a eficácia terapêutica, especialmente em tratamentos de curto prazo, onde resultados rápidos são necessários (33).
Para superar essas limitações, pesquisas mais recentes têm se focado na melhoria das formulações de curcumina. Uma das abordagens promissoras é a formulação bioaprimorada, que combina curcumina com outros curcuminóides, mostrando resultados positivos na redução da gravidade da MO, disfagia e dor (34). Além disso, o uso de nanoformulações de curcumina em enxaguantes bucais também tem demonstrado maior eficácia, sugerindo novas possibilidades de tratamento (14).
Futuros estudos multicêntricos com formulações padronizadas e inovadoras de curcumina são essenciais para consolidar as evidências sobre sua eficácia na MO. Ensaios clínicos bem delineados, com um controle mais rigoroso das variáveis, são fundamentais para minimizar os riscos de vieses.
A adoção de rigorosos critérios metodológicos, portanto, é essencial para garantir a comparabilidade dos resultados obtidos. Através de protocolos de estudo mais precisos e da padronização adequada, será viável avaliar com maior confiança o impacto da curcumina na prevenção e no tratamento da mucosite oral.
CONCLUSÃO
Os resultados desta revisão evidenciam a eficácia do enxaguante oral à base de cúrcuma na prevenção e redução da gravidade da mucosite oral em pacientes oncológicos submetidos à quimiorradioterapia.
Para fortalecer a confiabilidade e aplicabilidade dessas pesquisas, entretanto, é fundamental conduzir ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos de alta qualidade. Esses estudos devem incluir amostras mais robustas para aumentar a representatividade e minimizar erros estatísticos. Além disso, é necessário um rigoroso controle das variáveis, como o tempo de radiação, a localização da aplicação, as doses administradas de curcumina, o uso de placebo e cegamento para evitar vieses.
Recomenda-se, também, uma duração prolongada de acompanhamento para avaliar os efeitos a longo prazo, juntamente com a investigação de diferentes doses de curcumina para determinar sua eficácia e segurança no tratamento da MO. Esses fatores são essenciais para garantir resultados mais consistentes e clinicamente relevantes.
Somado a isso, é essencial desenvolver novas formulações de curcumina que minimizem os desafios da sua biodisponibilidade, com efeitos adversos reduzidos. Nesse contexto, a nanoformulação da curcumina surge como uma promissora estratégia, capaz de aumentar sua biodisponibilidade e reduzir sua rápida degradação no organismo.
Por fim, um estudo rigoroso de custo-benefício, aliado a análises de viabilidade logística e de acesso, poderia fundamentar melhor a introdução desse tipo de produto em Sistemas de Saúde Pública ou na rede Privada. Tais estudos permitiriam avaliar a viabilidade econômica do uso da curcumina ampliando seu alcance e acessibilidade, especialmente para populações com menor poder aquisitivo. Isso poderia representar um importante avanço na oferta de terapias mais eficazes e de baixo custo para o tratamento da MO.
REFERÊNCIAS
Agradecimentos
Os autores agradecem à Universidade Federal do Rio Grande do Norte, à Universidade Potiguar e à Liga Contra o Câncer pelo apoio a este estudo.